Eminenz versus Evidenz

Dass medizinische Behandlungen nur auf der Grundlage des verfügbaren Wissens erfolgen sollen, ist der Grundgedanke evidenzbasierten Handelns. Erste Bestrebungen einer evidenzbasierten Medizin gehen auf die zweite Hälfte des 18. Jahrhunderts zurück, allerdings wurde diese erst in den 1990er Jahren  institutionalisiert [1]. Die Grundlage stellen dabei wissenschaftliche Studien dar. Verschiedene Evidenzklassen beschreiben hierbei die Aussagekraft und Ableitbarkeit für klinische Handlungsempfehlungen (beispielsweise eine Diagnosemethode, Therapie oder Präventionsmaßnahme) [2]. Der folgende Text über Evidenzstufen ist entsprechend der qualitativen Rangfolge aufgebaut, das heißt er beginnt mit der niedrigsten Stufe von Wissenschaftlichkeit und endet mit der höchsten Stufe, den systematischen Metaanalysen.

Im Folgenden werden wir nun anhand ausgewählter Studien die verschiedenen Evidenzstufen vorstellen. Davor erscheint es jedoch sinnvoll, sich kurz vor Augen zu führen, wie eine Studie denn grundsätzlich abläuft. Dabei haben wir den Ablauf selbstverständlich stark vereinfacht und auf das Nötigste herunter gebrochen. 

Über die Evidenzstufen

"Wer heilt hat recht?"
Berichte und Meinungen von Expert:innen oder klinische Erfahrung anerkannter Autoritäten ohne direkt anwendbare klinische Studien werden in der Evidenzstufe 5 zusammengefasst. In folgendem Text diskutieren wir die Gefahren und Chancen eminenzbasierter Medizin.
5
“Eine Studie hat bewiesen, dass...!”
Unter der Evidenzstufe 4 werden Fallserien, Fall-Kontroll-Studien, oder historisch kontrollierte Studien zusammengefasst. Unterschiedliche Studientypen sind dabei für verschiedene Arten systematischer Fehler anfällig.
4
"Nicht alles was glänzt ist Gold(standard)!"
Zu den Evidenzstufen 2 und 3 gehören Beobachtungsstudien mit dramatischem Effekt, nicht-randomisierte kontrollierte Kohortenstudien und randomisierte, kontrollierte Studien, die als Goldstandard für die Entwicklung neuer Medikamente, Diagnose- oder Präventionsmethoden gelten.
2-3
"Voll meta?"
Die zuverlässige Beantwortung einer Forschungsfrage ergibt sich meist erst aus dem Gesamtbild. Dieser Prozess kann Jahrzehnte dauern und wird durch sogenannte systematische Übersichtsarbeiten kontrolliert.
1

Evidenzstufe 5

“Wer heilt, hat Recht?”

Gefahren und Chancen eminenzbasierter Medizin

Beginnen wir am unteren Ende der “Wissenschaftlichkeit”, der eminenzbasierten Medizin. Eminenzbasiertes (Be-)Handeln hat seit Beginn der Menschheitsgeschichte Tradition und ist auch heute noch ein großer Bestandteil weltweiter Heilwissenschaften. Der ironisch-scherzhafte Begriff “Eminenz”, der als Anrede ranghoher Kleriker verwendet wird, stammt von dem lateinischen Wort für “Überhöhung” (lat. eminere = herausgeben) und beschreibt ein Vorgehen, bei dem Handlungsentscheidungen auf einer oder mehreren Meinungen von Expert:innen oder Berichten von anerkannten Autoritäten und Kommissionen getroffen werden, ohne dass eine ausreichende Studien- oder Datenlage vorliegt.

 

Die Chance eminenzbasierter Medizin ist ein potenzieller Behandlungserfolg. Bei neuartigen oder seltenen Erkrankungen mit geringen Fallzahlen fehlen häufig (noch) direkt anwendbare klinische Studien. Individuelle Heilversuche oder Behandlungen im Rahmen von Studien sind gebräuchlich und insbesondere bei infauster Prognose ethisch vertretbar. Nicht selten kann retrospektiv eine Wirksamkeit wissenschaftlich bestätigt werden. Individuelle Erfolge können häufig auch durch einen Placebo-Effekt erreicht werden, wie beispielsweise bei homöopathischen Behandlungen [3,4,5]. Auch Fachärzt:innen verschreiben oft Medikamente, zu denen anwendbare wissenschaftliche Studien fehlen, mit denen sie jedoch gute klinische Erfahrungen gemacht haben. Der Satz “Wer heilt, hat recht!”, der häufig von Anwender:innen eminenzbasierter Medizin zu hören ist, stimmt jedoch nur bedingt. Nicht-evidenzbasierte medizinische Behandlung bergen auch einige Gefahren und Nachteile. Immer wieder setzen sich Expert:innen kraft ihrer Autorität über gut begründete Empfehlungen und Lehrmeinungen hinweg. Konkret kann das für Patient:innen bedeuten, dass durch experimentelle Behandlungen ohne einen ausreichenden Nutzen unerwünschte Nebenwirkungen in Kauf genommen werden müssen.

 

Als Beispiel wäre die vielfach durchgeführte und umstrittene Therapie und Prävention von COVID-19 mit Chloroquin zu nennen, welches eigentlich in der Behandlung von Malaria Verwendung findet und zu keinem Zeitpunkt eine Wirksamkeit in der Behandlung von COVID-19 zeigte. Wie bereits genannt sind individuelle Heilversuche und Therapien im Rahmen von Studien insbesondere bei neuartigen Erkrankungen häufig  die einzige Alternative. Unabhängig davon jedoch wurden vor allem zu Pandemiebeginn von einigen Gesundheitsbehörden und Regierungen Notfallzulassungen und Empfehlungen zur Prophylaxe und Therapie mit Chloroquin herausgegeben [6,7,8,9], nachdem in einzelnen Zellkultur-Studien ein  positiver Effekt gezeigt wurde [10,11]. Führende Politiker:innen wie der damalige US-amerikanische und der brasilianische Staatspräsident behaupteten öffentlich wiederholt, dass Chloroquin ein “Geschenk Gottes” und ein “sehr wirksames” Medikament im Kampf gegen COVID-19 sei [12]. Einer kürzlich veröffentlichten Metaanalyse von 12 Studien mit 8569 Proband:innen zufolge kann retrospektiv keine ausreichende Wirksamkeit der COVID-19-Therapie mit (Hydroxy-)Chloroquin bewiesen werden. Die Therapie hatte weder Einfluss auf das Mortalitätsrisiko noch auf die Beatmungspflichtigkeit, während das Risiko für einen unerwünschten Nebeneffekt im Vergleich zum Placebo verdreifacht war [13]. Während im Rahmen dieser Studien lediglich leichtere Nebenwirkungen von Chloroquin auftraten, hatte die erfolgten staatlichen Empfehlung des Medikaments für einige Menschen auch fatale Folgen. Weltweit kam es unmittelbar nach den Empfehlungen der Staatspräsidenten immer wieder zu lebensgefährlichen und tödlichen Überdosierungen [14,15].

Evidenzstufe 4

“Eine Studie hat bewiesen … !”

Warum die meisten wissenschaftlichen Studien nichts beweisen können.

Viele Studien liefern zur Überraschung einiger keine verlässlichen Informationen. Grundlegend hierfür ist auch ein Verständnis der wissenschaftlichen Hypothese. Diese muss nach den Humanwissenschaftler:innen Bortz und Döring bestimmte Kriterien erfüllen. Erstens muss sich eine wissenschaftliche Hypothese auf reale Sachverhalte beziehen, die empirisch untersuchbar sind. Darüber hinaus sollte sie eine allgemeingültige – über den Einzelfall oder ein singuläres Ereignis hinausgehende – Aussage beinhalten. Drittens muss eine wissenschaftliche Hypothese zumindest implizit die formale Struktur eines sinnvollen Konditionalsatzes aufweisen: “wenn, dann”. Zuletzt muss eine Hypothese falsifizierbar sein [15]. Letzten Endes bedeutet die Untersuchung einer wissenschaftlichen Hypothese den Versuch diese zu widerlegen. Gelingt dies nicht, so wird die Hypothese auf Basis theoretischer Überlegungen in einen wissenschaftlichen Zusammenhang gebracht und vorerst – bis zum Beweis des Gegenteils – angenommen. Studien können also per se niemals “beweisen”, sondern stellen stellen lediglich wissenschaftliche Ergebnisse in einen Gesamtkontext. Zumindest sollte dies der methodische Anspruch sein. Jede einzelne Studie sollte sorgfältig geprüft und bewertet werden, wobei der Fokus vor allem auf die Methodik und das Risiko für systematische Fehler, sogenannte Bias, liegt. Dieser Prozess ist aufwändig, es lohnt sich jedoch die Grundsätze zu verstehen, um sich selbst einen groben Überblick über die Qualität einer Studie verschaffen zu können. Zunächst  muss der Unterschied verschiedener Studientypen grob verstanden werden. 

So haben Fallserien und Fallberichte, also Studien, die ohne Vergleichsgruppe aufgebaut sind, generell eine niedrigere Aussagekraft, da sie sehr anfällig für Störfaktoren, sogenannte Confounder sind. Ein berühmtes Beispiel ist die Scheinkorrelation von Geburtenraten und Anzahl der Storchenpaare in fünf verschiedenen europäischen Regionen. Der eigentliche Zusammenhang besteht in dem Confounder der Ländlichkeit. Störche nisten vermehrt in ländlichen Regionen, wo auch die Geburtenrate durchschnittlich höher ist. Dies verdeutlicht sehr gut, dass insbesondere aus Ergebnissen deskriptiver Studien  keine vorschnellen kausalen Schlüsse gezogen werden dürfen. Aber auch vergleichende Fall-Kontroll-Studien, die ebenso der Evidenzstufe 4 zugeordnet werden, können durch Confounder gestört werden. Bei einer Fall-Kontroll-Studien werden mögliche Zusammenhänge, meist Risikofaktoren für eine Erkrankung, retrospektiv durch sogenanntes Matching untersucht. Dabei werden den erkrankten Proband:innen jeweils gesunde Proband:innen zugeordnet, die sich bis auf den zu untersuchenden Faktor beispielsweise einen schädlicher Umweltfaktor möglichst ähnlich sind. Andere Störfaktoren, die in der Studie nicht erhoben werden, können dabei das Ergebnis verfälschen. Für aussagekräftigere Ergebnisse benötigt es also prospektive, kontrollierte Studien.

Evidenzstufen 3 und 2:

„Nicht alles was glänzt ist Gold(standard)“

Am Beispiel einer Zulassungsstudie

Nicht-randomisierte, kontrollierte Kohortenstudien (Evidenzstufe 3) und randomisierte, kontrollierte Studien (kurz RCTs, Evidenzstufe 2) sind der Goldstandard für die Entwicklung neuer Medikamente, Diagnose- oder Präventionsmethoden. Im Folgenden möchten wir anhand der Zulassungsstudie des Covid-19-Impfstoffes von BioNTech/Pfizer [16] den qualitativ hochwertigsten Studientyp, die RCT,  vorstellen und bewerten. Wir erheben dabei keinen Anspruch auf Vollständigkeit und verweisen zur systematischen und ausführlichen Bewertung klinischer Studien auf weiterführende Literatur, wie Inhalte von Cochrane Deutschland [17].

Vorstellung  der Zulassungsstudie

Hintergrund, Methodik und Ergebnissen der BNT162b2-mRNA-Impfstoff-Studie

Hintergrund und Interessenskonflikte

Die Studie “Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine” wurde am 31.12.2020 von Polack et al im New England Journal of Medicine veröffentlicht [16]. Seit den letzten Ausbrüchen der Coronaviren  SARS-CoV-1 und MERS in den Jahren 2003 und 2012 wird an Coronaviren intensiviert geforscht. Mit dem Ausbruch der weltweiten SARS-CoV-2-Pandemie im Frühjahr 2020 besteht jedoch ein extremes Forschungsinteresse an der Behandlung und Prävention von Covid-19. Bis zum Datum der Veröffentlichung dieser Zulassungsstudie, waren in den USA und in den Europa noch keine anderen Impfstoffe zugelassen. Dieser finalen Phase-2/3-Studie des neuartigen mRNA-Impfstoffes ging bereits eine Phase 1 Studie voran, in der zwei verschiedene Impfstoffe in jeweils drei verschiedenen Dosierungen getestet wurden. Das deutsche Unternehmen BioNTech war zugleich Sponsor und Hersteller des BNT162b2-Vakzins. Das amerikanische Unternehmen Pfizer entwarf das Studienprotokoll, und war verantwortlich für die Datenerhebung, Analyse und Verfassung des Manuskripts. 

Methodik

Die Studie wurde als kontrollierte, randomisierte, verblindete Interventionsstudie designt: Den Teilnehmenden wurde im Abstand von 21 Tagen insgesamt zwei Dosen (30µg BNT162b2 oder Placebo) in den Oberarm injiziert. Kontrolliert bedeutet in diesem Zusammenhang, dass nur Hälfte der Teilnehmenden den Impfstoff erhielten (Interventionsgruppe), während der anderen Hälfte (Kontrollgruppe) lediglich das Placebo in Form einer Kochsalzlösung injiziert wurde. Randomisiert wurden die Teilnehmenden, indem ihnen per Zufallsprinzip eine der beiden Gruppen zugewiesen wurde. Weil lediglich die lokalen Verteiler den Inhalt der Injektion kannten, jedoch die  Teilnehmenden, Studienkoordinator:innen und das Studienpersonal nicht wussten, ob das Placebo oder der Impfstoff verabreicht wurde, spricht man zusätzlich von Verblindung. 

Vom 27. Juli bis zum 14. November 2020 wurden in 152 Zentren in den USA, Argentinien, Brasilien, Südafrika, Deutschland und Türkei Ländern insgesamt 44.820 Personen auf Eignung für die Studie untersucht. Einschlusskriterien waren neben einer Zustimmung nach Aufklärung über die Studie eine weitgehende Gesundheit oder stabile chronische Vorerkrankungen, die keine unmittelbare Therapieanpassungen benötigen. Eine Immunsuppression (medikamentös oder durch eine Erkrankung) und eine bereits stattgehabte Erkrankung mit COVID-19 galten als primäre Ausschlusskriterien. Insgesamt konnten letztendlich 43.448 Teilnehmende ab 16 Jahren in die Studie eingeschlossen werden – davon 21.720 in die Interventions- und 21.728 in die Kontrollgruppe. Bis zum vorläufigen Stichtag, dem 9.Oktober 2020 konnten wiederum Daten von 36.523 Teilnehmenden ausgewertet werden, die bis dahin zwei Monate lang konsekutiv beobachtet wurden. 

Für die Untersuchung von Sicherheit und Wirksamkeit des Impfstoffs wurden folgende Endpunkte untersucht: Als Impfreaktionen wurden spezifische lokale und systemische Reaktionen oder der Gebrauch fiebersenkender Medikamente innerhalb der ersten 7 Tagen nach jeder Dosis registriert. Zudem wurden im ersten Monat nach der zweiten Dosis jegliche unerwünschten Nebenwirkungen, sowie vom zweiten bis zum sechsten Monat (oder Cut-off-Tag) nach der zweiten Dosis jegliche schwere unerwünschte Nebenwirkungen erfragt. Ebenso wurde fortan ab dem achten Tag nach der zweiten Dosis das Erkrankungsrisiko mit Covid-19 untersucht. Als Covid-erkrankt galten die Teilnehmenden, die mindestens ein typisches Symptom von Covid-19 (Fieber, neuartiger oder aggravierter Husten, Kurzatmigkeit, Schüttelfrost, Gliederschmerzen, Geruchsverlust, Halsschmerzen, Durchfall, Erbrechen) und ein positives PCR-Testergebnis während der Symptome oder bis zu vier Tagen vor und nach der Symptome aufwiesen. Außerdem wurde die Anzahl der  schwer an Covid-19 Erkrankten (respiratorische Insuffizienz, akutes Leber- oder Nierenversagen, neurologische Beeinträchtigung, Intensivpflichtigkeit, Tod) erhoben.

Ergebnisse
Aus den Baseline-Charakteristika geht hervor, dass Daten zu 50,6% männlichen und 49,4% von weiblichen Teilnehmenden stamme, außerdem waren 58% unter und 42% über 55 Jahre alt, 35% übergewichtig. Die Mehrzahl der Teilnehmenden der Interventionsgruppe berichteten insbesondere nach der zweiten Impfdosis über lokalen Schmerz, der bis zwei Tage anhielt. Zu den häufigsten systemischen Nebenwirkungen zählten insbesondere bei den unter 55-Jährigen Müdigkeit (59%), Kopfschmerzen (52%) und Fieber (16%). Unerwünschte Nebenwirkungen traten häufiger in der Interventionsgruppe auf: darunter 0,3%, die von einer Lymphknotenschwellung berichten und bei jeweil einem Teilnehmenden  traten eine Schulterverletzung, Herzrhythmusstörung und eine Empfindungsstörung des rechten Beins auf. Zwei Todesfälle, die nach der Impfung mit BNT162b2 auftraten, konnten nicht auf die Impfung zurückgeführt werde. Ab dem siebten Tag nach der zweiten Dosis erkrankten aus der Interventionsgruppe 8 Menschen ohne und ein Mensch mit vorheriger nachgewiesener SARS-CoV2-Infektion an COVID-19, während aus der Kontrollgruppe 162 Menschen ohne und 7 Menschen mit vorheriger Infektion erkrankten. Daraus wurde eine Wirksamkeit von 95% berechnet. Es gab zudem keinerlei Hinweise darauf, dass die Wirksamkeit der Impfung vom Alter, Geschlecht oder der “race” und “ethnicity” abhängt. Ebenso konnte keine geringere Wirksamkeit bei vorbestehenden Erkrankungen wie Übergewicht und Bluthochdruck gefunden werden. 

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Bewertung der Zulassungsstudie

Gültigkeit, systematische Fehler und Übertragbarkeit der BNT162b2-mRNA-Impfstoff-Studie

Um die Gültigkeit der Ergebnisse zu untersuchen (interne Validität), benötigt es einer strukturierten Analyse des Risikos für systematische Fehler (Bias), wie sie in [19] ausführlich erläutert wird. Vereinfacht werden hier folgende wichtige Stichworte zur Qualitätsbewertung von RCTs untersucht: Die Studie war durch verdeckte Zuordnung über Regenerierung einer Allokations-Sequenz randomisiert (Ausschluss einer allocation bias). Darüber hinaus waren das Studienpersonal und die Proband*innen während der Behandlung bis zur Endpunkterhebung verblindet (Ausschluss von performance und detection bias). Die Endpunkte waren vorab klar definiert und sind im veröffentlichten Studienprotokoll [16] einsehbar (Ausschluss eines reporting bias).
Die Ergebnisse zeigen deutlich, dass die Impfung eine statistisch signifikante Risikoreduktion einer symptomatischen Erkrankung mit Covid-19 in den ersten 2 Monaten nach der zweiten Dosis bewirkt. Im Follow-up werden jedoch keine asymptomatischen Infektionen erfasst. Folglich können noch keinerlei Rückschlüsse daraus gezogen werden, ob auch eine Übertragung von SARS-CoV-2 durch die Impfung verhindert wird. Unklar bleibt außerdem bislang wie lange der Impfschutz anhält, da bisher nur das Erkrankungsrisiko in einem Zeitraum von 2 Monaten untersucht wurde. Bezüglich der Stärke des Effekts wird immer wieder behauptet, dass die Impfung kaum wirksam sei. Dabei beziehen sich Kritiker:innen meist auf die absolute Risikoreduktion. Das Risiko sich zwischen dem  siebten Tag nach der zweiten Dosis und dem Follow-up-Endpunkt an Covid-19 zu erkranken betrug ohne Impfung 0,884% und mit Impfung 0,044. Folglich ergibt sich die häufig genannte absolute Risikoreduktion von lediglich 0,84%. Berechnet man jedoch die relative Risikoreduktion für ein Individuum (0,044%/0,884%) ergeben sich sogar 99,95%. Daraus ergibt sich eine Number-Needed-To-Treat (die Anzahl der Menschen, die man impfen müsste, um eine Covid-19-Infektion zu verhindern) von 119.
Eine Übertragbarkeit der Ergebnisse (externe Validität) ist eingeschränkt gegeben, da die Untersuchungsobjekte die allgemeine Bevölkerung relativ gut repräsentieren.  Die Ergebnisse sind jedoch nicht auf Menschen mit schwerer Allgemeinerkrankung oder unter Immunsuppression übertragbar. Auch eine Anwendbarkeit für Kinder und Schwangere bleibt vorerst unklar. 

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Letztendlich ist jedoch sogar eine methodisch einwandfreie, große RCT nicht groß und aussagekräftig genug ist, um eine Forschungsfrage zuverlässig zu beantworten. Häufig sind Studienergebnisse sogar widersprüchlich, je nachdem an welchem Proband:innenkollektiv und mit welcher Methodik eine Forschungsfrage untersucht wurde. Widersprüchliche Ergebnisse sind also keinesfalls immer bedenklich, sondern Teil eines Forschungsprozesses. Kausalitäten lassen sich sehr viel schwieriger beweisen – die zuverlässige Beantwortung einer Forschungsfrage ergibt sich deshalb meist erst aus dem Gesamtbild. Dieser Prozess kann Jahrzehnte dauern und wird durch systematische Übersichtsarbeiten kontrolliert.

Evidenzstufe 1

„Voll meta!“ – Was sind systematische Übersichtsarbeiten?

Das zuverlässige Beantwortung einer Forschungsfrage kann also Jahrzehnte dauern und ergibt sich in Zusammenschau vieler qualitativ hochwertiger Studien. In sogenannten systematischen Übersichtsarbeiten werden von Expert:innen der Medizin, Epidemiologie, Statistik und Recherche Studien zusammengeführt, analysiert  und bewertet. Wie dieser Prozess in etwa aussieht, möchten wir im folgenden skizzieren. Zur Durchführung einer Metaanalyse wird zuerst eine Forschungsfrage ausgewählt. Diese wird anhand des PICO-Schemas (Population, Intervention, Control, Outcome) gestellt und daran anschließend geeignete Studientypen zur Analyse festgelegt. Nach einer umfassenden Recherche können nun Studien anhand definierter Einschlusskriterien ausgewählt werden. Es folgt eine Analyse und Qualitätsbewertung der ausgewählten Studien und das Ergebnis dieser Auswertung wird zum sogenannte Peer-Review freigegeben. Dabei bewerten unabhängige Gutachter:innen aus dem gleichen Fachgebiet das Studiendesign, die Methodik und die Ergebnisse der vorgeschlagenen Veröffentlichung. Oft werden diese Reviews von den Herausgebenden eines wissenschaftlichen Journals durchgeführt, in dem die Studie letztendlich veröffentlicht werden soll. Der größte Herausgeberin systematischer Übersichtsarbeiten in der Medizin ist die Cochrane Collaboration. Nach der Veröffentlichung einer Metaanalyse sollte weiterhin eine regelmäßige Aktualisierung und Anpassung der Ergebnisse stattfinden.

Doch auch die Aussagekraft systematischer Übersichtsarbeiten wird durch Fehlerquellen gefährdet [20]. Als Publikationsbias wird eine verzerrte  Datenlage in wissenschaftlichen Zeitschriften bezeichnet, die dadurch entsteht das negative und nicht-signifikante Ergebnisse selten oder nie veröffentlicht werden. Dieser Effekt kommt insbesondere bei durch die Pharmaindustrie finanzierte Studien zum Tragen. Untersuchungen zeigen, dass circa die Hälfe der durch pharmazeutische Unternehmen finanzierte Studien nicht publiziert werden –  insbesondere Daten zu unerwünschten Arzneinebenwirkungen werden häufig zurückgehalten [21]. Für die Sicherheit der Patient:innen müssten Beteiligte Verantwortung zeigen und konsequent auch die Daten zur Unwirksamkeit und Nebenwirkungen von Medikamenten veröffentlichen. Alternativ müsste eine Sicherheit und Wirksamkeit von Medikamenten und Medizinprodukten durch mehr staatlich finanzierte Studien sichergestellt werden. 

Literaturverzeichnis

[1] Heinrich Weßling: Theorie der klinischen Evidenz – Versuch einer Kritik der evidenzbasierten Medizin. Lit, Wien 2011, ISBN 978-3-643-90065-4, S. 33–65.

[2] https://www.cebm.net/2016/05/ocebm-levels-of-evidence/ (zuletzt abgerufen am 10.02.2021)

[3] Heirs M, Dean ME: Homeopathy for ADHD. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007.

[4] McCarney RW, Linde K, Lasserson TJ: Homeopathy for chronic asthma. Cochrane Database for Systematic Reviews 1999.
[5] Peckham EJ et al. Homeopathy for treatment of irritable bowel syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019.

[6] Indien setzt umstrittenes Malaria-Medikament gegen Corona ein. in: Die Zeit, 27.05.2020

[7] Kwak Sung-sun: Physicians work out treatment guidelines for coronavirus. In: Korea Biomedical Review. 13. Februar 2020. http://www.koreabiomed.com/news/articleView.html?idxno=7428

[8] FDA: Letter of Authorization -chloroquine phosphate and hydroxychloroquine sulfate. 28.03.2020

[9] Ärzteblatt: COVID-19: Brasilien empfiehlt umstrittenes Hydroxychloroquin. 22.05.2020.

[10] Liu J, Cao R, Xu M, Wang X, Zhang H, Hu H, et al: Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine,is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. CellDiscovery 2020;6:16. [DOI: 10.1038/s41421-020-0156-0]

[11] Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, et al. Remdesivirand chloroquine effectively inhibits the recently emerged novelcoronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Research 2020;30(3):269–71. [DOI: 10.1038/s41422-020-0282-0]

[12] Economic Times: Trump Says Coronavirus Drugs Could Be Gift From God. 24.03.2020. unter: https://economictimes.indiatimes.com/news/international/world-news/trump-says-unproven-coronavirus-drugs-could-be-gift-from-god/articleshow/74788234.cms?from=mdr (zuletzt abgerufen am 18.02.2021).

[13] Singh B, Ryan H et al: Chloroquine or hydroxychloroquine for prevention and treatment of COVID-19. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021, Issue 2. Art. No: CD013587. [DOI: 10.1002/14651858.CD013578.pub2]

[14] Edwards E, Hillyard V: Man dies after ingesting chloroquine in an attempt to prevent coronavirus. NBC News, 23.03.2020.

[15] Busari S, Adebayo B, CNN. Nigeria records chloroquine poisoning after Trump endorses it for coronavirus. treatment.edition.cnn.com/2020/03/23/africa/chloroquine-trump-nigeria-intl/index.html

[16] Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N et al: Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid Vaccine. NEJM. December 21, 2020. [DOI: 10.1056/NEJMoa2034577]

[17] https://www.cochrane.de/de/literaturbewertung 

[18] AWMF, Cochrane Deutschland: Bewertung des Biasrisikos in klinischen Studien: ein Manual für die Leitlinienerstellung. 2016. https://www.cochrane.de/sites/cochrane.de/files/public/uploads/manual_biasbewertung.pdf 

[19] https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa2034577/suppl_file/nejmoa2034577_protocol.pdf 

[20] AWMF, Cochrane Deutschland: Bewertung des Verzerrungsrisikos von systematischen Übersichtsarbeiten: ein Manual für die Leitlinienerstellung. 2017. https://www.cochrane.de/sites/cochrane.de/files/public/uploads/manual_bewertung_sr_fuer_ll.pdf

[21] Gisela Schott et al.: Publikationsbias in Abhängigkeit von der Art der Finanzierung bei klinischen Studien. Zeitschrift für Evidenz, Fortbildung und Qualität im Gesundheitswesen. 2010. Volume 104, Issue 4, S.314-322. [DOI:https://doi.org/10.1016/j.zefq.2010.03.029]

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